Historia 'Supernatural' obraca się wokół losów jednej rodziny oraz jej relacji ze zjawiskami nadprzyrodzonymi. Bracia Sam i Dean w dzieciństwie byli świadkami tajemniczego morderstwa ich matki, w którym brały udział siły nadprzyrodzone. Od tej pory wraz z ojcem próbują przetrwać oraz doprowadzić do unicestwienia zabójcy ich matki. Dorastając, chłopcy uczą się obchodzenia z bronią oraz wszystkiego, co powinni wiedzieć o zabijaniu duchów, demonów i innych stworów z zaświatów. Ojciec bardzo często chodzi na 'polowania', w trakcie których bada lokalne legendy oraz unicestwia kryjące się za nimi duchy. Ostatecznie chłopcy zostali zmuszeni do przejęcia jego trybu życia. Jednakże Sam, młodszy brat, chce zacząć życie od nowa i zostawia 'rodzinny biznes' poza murami uniwersytetu w Stanford, tysiące mil od domu. Wyjazd ten powoduje przepaść pomiędzy Samem, a jego ojcem i bratem. Po czterech latach rozdzielenia Dean nieoczekiwanie odwiedza Sama, aby powiedzieć mu, że ich ojciec zaginął. Sam niechętnie przyłącza się do brata pomagając mu w odnalezieniu ojca i zabójcy ich matki. Serial koncentruje się głównie na chłopcach oraz ich podróży przez kraj, w trakcie której eliminują wielu przeciwników z zaświatów dążąc do połączenia swojej rodziny.