Historia 'Supernatural' obraca się wokół losów jednej rodziny oraz jej relacji ze zjawiskami nadprzyrodzonymi. Bracia Sam i Dean w dzieciństwie byli świadkami tajemniczego morderstwa ich matki, w którym brały udział siły nadprzyrodzone. Od tej pory wraz z ojcem próbują przetrwać oraz doprowadzić do unicestwienia zabójcy ich matki. Dorastając, chłopcy uczą się obchodzenia z bronią oraz wszystkiego, co powinni wiedzieć o zabijaniu duchów, demonów i innych stworów z zaświatów. Ojciec bardzo często chodzi na 'polowania', w trakcie których bada lokalne legendy oraz unicestwia kryjące się za nimi duchy. Ostatecznie chłopcy zostali zmuszeni do przejęcia jego trybu życia. Jednakże Sam, młodszy brat, chce zacząć życie od nowa i zostawia 'rodzinny biznes' poza murami uniwersytetu w Stanford, tysiące mil od domu. Wyjazd ten powoduje przepaść pomiędzy Samem, a jego ojcem i bratem. Po czterech latach rozdzielenia Dean nieoczekiwanie odwiedza Sama, aby powiedzieć mu, że ich ojciec zaginął. Sam niechętnie przyłącza się do brata pomagając mu w odnalezieniu ojca i zabójcy ich matki. Serial koncentruje się głównie na chłopcach oraz ich podróży przez kraj, w trakcie której eliminują wielu przeciwników z zaświatów dążąc do połączenia swojej rodziny.
Bóg uwolnił dusze z piekła. Sam, Dean i Castiel zostali sami. Muszą ponownie stawić czoła przeciwnościom losu. Czy uda im się uciec bezpiecznie z cmentarza pełnego pogniłych, chodzących ciał?
Poszukując sposobu na pokonanie Chucka (Rob Benedict), Sam, Dean i Castiel trafiają do nieoczekiwanych miejsc i spotykają nieprawdopodobnych sprzymierzeńców.
Podczas gdy Sam i Eileen (gościnnie występująca Shoshannah Stern) mierzą się z brutalną prawdą, Dean i Cas podejmują wspólne wysiłki, by wyprzedzić Chucka.
Sam i Dean próbują szczęścia w grze o wszystko w bilard. W międzyczasie Castiel tropi niedoszłego mordercę, ale nie z powodów, o które można by go podejrzewać.
Sam i Dean – wspólnie z Castielem, Jackiem i Jody Mills – pomagają w niezwykłej i przejmującej akcji ratunkowej. Billie zaskakuje wszystkich w bunkrze.
Poszukując jedynej rzeczy, która mogłaby pomóc im wygrać z Bogiem, Sam i Dean natrafiają na Jo (Danneel Ackles) i sekret, który mogła zabrać ze sobą do grobu Ruby (Genevieve Padalecki).
Sam i Dean wyruszają na poszukiwania Amary (gościnnie występuje Emily Swallow), a Castiel i Jack pracują nad sprawą, w którą zaangażowani są członkowie lokalnego kościoła.
Badając sprawę zabójstwa przyjaciela z dzieciństwa, Sam i Dean wracają do motelu ze swojej przeszłości i sprawy, którą uważali za rozwiązaną dawno temu.