Jest trzecim z czworga dzieci nauczycielki Katie Routh i stolarza Rona Routha. Jego siostra Sara Routh to piosenkarka, a brat jest oficerem policji w Des Moines. Wychowywany w rodzinie metodystów, ma również pochodzenie niemieckie, francuskie i angielskie. Dorastał w Norwalk, w stanie Iowa. Ukończył Norwalk High School, gdzie chętnie uprawiał różne dyscypliny sportowe i brał udział w zajęciach muzycznych i teatralnych. W latach szkolnych nazywany był "maminsynkiem" i nie był tym "najbardziej popularnym dzieckiem". Jako nastolatek był zaślepiony filmami i komiksami o przygodach Supermana. Występował na scenie Norwalk Theater of Performing Arts. Po roku porzucił studia na University of Iowa i w 1999 roku przeprowadził się do Nowego Jorku, a następnie do Los Angeles, by wreszcie podjąć pracę jako model. Uczęszczał do International Model and Talent Association (IMTA).

Karierę aktorską rozpoczął od udziału w teledysku Christiny Aguilery pt. What a Girl Wants (Czego pragnie dziewczyna, 1999). Niedługo potem pojawił się w epizodycznej roli Connora w serialu ABC Odd Man Out (1999), później jako Jess w serialu The WB Kochane kłopoty (Gilmore Girls, 2000) oraz trzecim sezonie opery mydlanej MTV Undressed (2000) jako Wade. Od 23 maja 2001 do 17 kwietnia 2002 roku występował w roli Setha Andersona w operze mydlanej Jedno życie dla żywego (One Life to Live). Wsławił się rolą geja Sebastiana w sitcomu NBC Para nie do Pary (Will and Grace). Oczekując na większą rolę, pracował także jako barman przy alei w Hollywood, Lucky Strike Lanes, i mieszkał u swojej siostry.

Pokonał wielu znanych aktorów takich jak Nicolas Cage, Josh Hartnett, Brendan Fraser, Paul Walker, James Marsden, Jared Padalecki czy Ashton Kutcher, którzy ubiegali o rolę kinową Supermana. Jednak Routh ujął producentów uderzającym, fizycznym podobieństwem do swojego poprzednika Christophera Reeve'a i zagrał swoją przełomową rolę tytułową uroczo nieporadnego i zabawnego Clarka Kenta, ziemskie wcielenie superbohatera w kinowym hicie Superman: Powrót (Superman Returns, 2006), za którą został uhonorowany nagrodą Rising Star i ShoWest Award jako Gwiazdor Jutra.